MICROBIOTA e sua evoluzione nella vita
La relazione del microbiota con l’ospite umano si è affermata nel corso dell’evoluzione del sapiens selezionando un’ampia varietà di simbionti che possono intrattenere con l’uomo rapporti di tipo puramente commensale o mutualistico (probiotico), benché taluni possano in condizioni di disbiosi trasformarsi in patogeni (patobionti). Alla nascita il microbiota è solo di origine materna, nei primi due anni l’intestino viene colonizzato dai batteri dell’ambiente e raggiunge le sue caratteristiche definitive entro i 3 anni. Il microbiota intestinale costituisce un vero e proprio ulteriore organo (concetto dell’olobionte), il cui genoma (microbioma), numericamente di molto superiore a quello umano, ne integra numerose funzioni: protettiva, trofico-metabolica, detossificante, di stimolazione e modulazione del sistema immune, di regolazione della funzione cerebrale. I fattori ambientali (epigenetici) possono incidere su rischio e progressione delle malattie, attraverso la mediazione del microbiota intestinale. L’impiego di tecnologie molecolari cosiddette “meta-omiche” ha consentito di identificare le specie compositive del microbiota, per gran parte non coltivabili. Benché non sia ancora definibile uno standard clinico di “microbiota sano”, le ricerche stanno facendo emergere la correlazione tra specifici pattern microbici e quadri patologici ben definiti.
Il microbiota
è l’insieme dei microorganismi (circa 100 trilioni) che in condizioni fisiologiche colonizzano le superfici dei diversi distretti del corpo umano esposti all’ambiente esterno: cute, vie respiratorie, apparato urogenitale e apparato digerente (che accoglie più del 70% del totale dei microbi), rendendo il corpo umano un “superorganismo” (olobionte), costituito dalle proprie cellule eucariote e da quelle procariotiche: il cosiddetto “homo bacteriens” . Si tratta in prevalenza di batteri, ma anche virus (batteriofagi), funghi, protozoi. Il rapporto microbiota/ospite si configura, nella maggior parte dei casi, quale di tipo “commensale” (uno dei due ottiene dei benefici senza influenzare l’altro), per alcune specie è invece “mutualistico” (cooperazione tra differenti tipologie di organismi che apporta un vantaggio a ognuna di esse) . Il microbiota del canale digerente, prevalentemente concentrato nel colon, è una biomassa di cellule batteriche il cui numero è perlomeno simile a quello delle cellule dell’organismo umano; va considerato un vero e proprio organo, di circa 1,500 Kg nell’adulto e, in quanto organo, ha una sua fisiologia e patologia che si riflettono su quelle dell’organismo.
Il microbiota del neonato è completamente di origine materna (trasmissione verticale): in parte sarebbe trasmesso già nella vita fetale. Il meconio dei neonati a termine ospita circa 30 generi di batteri a provenienza da liquido amniotico, vagina, latte materno, capezzoli e labbra della mamma. Durante la gravidanza, il microbiota intestinale materno viene “fotocopiato” a livello vaginale e mammario per il passaggio di consegne dell’eredità microbica al neonato ai fini di modulazione e supporto alle sue funzioni essenziali. Nei primi mesi il microbiota è poco vario; durante il primo anno di vita la diversità aumenta sempre di più a partire da batteri presenti nell’ambiente e nella dieta; dopo i 2 anni assume caratteristiche simili a un adulto. Le comunità batteriche restano poi stabili dal terzo anno di vita alla senescenza, a meno che non compaiano eventi che rompano l’equilibrio. Il microbiota di ciascun distretto corporeo è composto da specie diverse, adattate a quello specifico ambiente. Anche all’interno dell’intestino, la composizione varia nei diversi siti. Le comunità microbiche dei vari distretti dell’organismo comunicano tra loro e con le cellule dell’ospite attraverso metaboliti e citochine (cross-talk). Il microbioma (insieme del patrimonio genetico del microbiota dell’uomo) comprende oltre 3.3 milioni di geni (ma sarebbero anche oltre 10 milioni), mentre il corredo genetico umano è di circa 33.000 geni: assieme costituiscono l’ologenoma, che identifica ogni individuo rispetto a un altro. Nonostante l’elevata variabilità inter-individuale, si ipotizza che vi sia un “nucleo” comune a tutta l’umanità di specie batteriche (“core microbiota”) e dei relativi geni, conservato gelosamente durante l’evoluzione per garantire la “stabilità di funzione”, vale a dire quelle funzioni imprescindibili per la fisiologia del corpo. Il microbioma è capace di trasformare plasticamente la propria espressione genica in relazione a fattori ambientali quali il tipo di dieta e lo stile di vita, svolgendo un ruolo essenziale per il mantenimento dell’omeostasi dell’organismo in risposta ai cambiamenti esterni. Diverse sono le funzioni attribuite al microbiota umano. Innanzitutto, protezione contro la colonizzazione e la traslocazione dei microrganismi potenzialmente patogeni verso il circolo ematico, attraverso: effetto barriera, inibizione competitiva per riduzione della disponibilità dei nutrienti, occupazione e spiazzamento dei patogeni dai siti recettoriali sull’epitelio, produzione di sostanze nocive per un’altra specie batterica (“amensalismo”). Poi va considerata l’azione nutrizionale e metabolica, che si esplica attraverso la regolazione: dell’epitelio (stimolazione di differenziazione, rinnovamento, cicatrizzazione); del trofismo del ’enteroglia (responsabile della peristalsi intestinale); della sintesi di vitamine (B12, folato, K, riboflavina, biotina, acido nicotinico, acido pantotenico, piridossina, tiamina); dell’assorbimento di ioni (Mg, Ca, Fe); della produzione di composti a funzione trofica per l’enterocita: acidi grassi a catena corta, o SCFA (acido butirrico, acetico, propionico e succinico), aminoacidi, poliamine, fattori di crescita, lattato, metaboliti della colina (precursore di fosfatidilcolina e sfingomielina delle membrane); dell’attività digestiva, mediata da centinaia di enzimi ad attività fermentativa o putrefattiva; del metabolismo degli acidi biliari. Un’altra azione è quella detossificante, che si esplica attraverso la sintesi di enzimi per la trasformazione e la neutralizzazione degli xenobiotici (farmaci, in particolare antibiotici; contaminanti naturali e ambientali; sostanze usate nelle pratiche agricole e zootecniche). Attraverso l’interazione con i farmaci, il microbiota intestinale ne condiziona biodisponibilità, bioattività, tossicità e dunque rende in parte ragione di efficacia e sicurezza diversi tra un paziente e un altro. Fondamentale la funzione di stimolazione, maturazione e modulazione del sistema immune (in particolare nei primi 5-7 anni di vita): il non-self batterico endoluminale interagisce, attraverso lo strato degli enterociti, con il sistema immunitario mucosale intestinale (GALT, Gut-Associated Lymphoid Tissues), cui propone un carico antigenico determinante nell’attivare la maturazione dell’immunità innata e acquisita. Ciò avviene attraverso un complesso cross-talk mediato da componenti microbici (DNA, acido lipoteicoico, lipopolisaccaridi, PAMPS-Pathogen Associated Molecular Patterns) e loro metaboliti (acidi grassi a catena corta, indolo) che, oltre a regolare la funzionalità della barriera intestinale (integrità epiteliale, produzione di muco, permeabilità e motilità intestinale) attivano le cellule immunitarie; inoltre i microbi intestinali producono o stimolano la produzione da parte delle cellule umane di citochine e chemochine con proprietà immunostimolanti e anti-infiammatorie. Specifici antigeni batterici (quali il lipopolisaccaride o le sequenze di CpG non metilate caratteristiche del DNA batterico) interagiscono con i recettori di superficie degli epiteli come Toll-Like Receptors (TLRs) e NOD-like receptors, provocando l’attivazione di specifici geni che producono citochine quali interleuchina (IL)- 6 e -10 e transforming growth factor-β (TGF-β), recettori cellulari per le citochine, molecole di adesione, proteine immuno-regolatorie e stress-associate, che favoriscono il reclutamento di cellule dendritiche, basofili, neutrofili, cellule Natural Killer, linfociti B produttori di IgA secretorie. Questi path-ways da una parte innescano una pronta risposta immunitaria e l’eliminazione dei patogeni, dall’altra favoriscono la tolleranza verso i batteri commensali e garantiscono un basso livello di flogosi. Il microbiota garantisce, inoltre, lo sviluppo di un profilo linfocitario ottimale, che vede il giusto equilibrio tra le varie popolazioni: oltre Th1 e Th2, anche T-reg, un subset di cellule T con funzioni regolatorie sulla risposta immune: stimolando le cellule dendritiche a produrre la citochina TGF-β, i batteri intestinali attivano un network linfocitario gestito dalle Treg, equilibrato nei confronti di risposte polarizzate verso un profilo Th2 (allergie) o Th1 (malattie autoimmuni). È il superamento della teoria igienica, che attribuiva questo ruolo modulatorio alle infezioni batteriche.
Significativo è anche il ruolo del microbiota nella regolazione della funzione cerebrale. Cervello e intestino costituiscono un complesso sistema anatomo-funzionale (asse intestino-cervello) in continua comunicazione bidirezionale, che permette al cervello di regolare numerose funzioni intestinali (sensibilità viscerale, motilità, secrezione, assorbimento, produzione di metaboliti, risposte immunitarie) e al tratto gastro-intestinale di modulare quelle cerebrali (funzioni cognitive, emotive, comportamentali e nocicettive). A mediare questa comunicazione è il microbiota intestinale, tanto che si parla attualmente di “brain-gutenteric-microbiota axis”. Il cervello controlla il sistema microbiota-intestino tramite il sistema nervoso autonomo (simpatico-parasimpatico) e il rilascio di peptidi neuroendocrini (CGRP, sostanza P, peptide intestinale vasoattivo, neuropeptite Y) e di cortisolo tramite l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Viceversa, il microbiota intestinale controlla il cervello tramite neurotrasmettitori (GABA, dopamina, serotonina, melatonina, adrenalina, noradrenalina, acetilcolina), acidi grassi a catena corta, metaboliti del triptofano, lattato, acidi biliari, metaboliti della colina, vitamine, molecole infiammatorie, stimolazione diretta delle terminazioni del nervo vago.
Il microbiota intestinale condiziona sviluppo e la maturazione del SNC sin dalle primissime epoche della vita, favorendo neurogenesi, ramificazione neuronale, sviluppo di microstruttura, sinapsi e attività funzionali. Ciò può avere particolare rilievo in epoca adolescenziale. Come è noto il funzionamento del cervello in adolescenza ha delle peculiarità sia rispetto ai bambini che agli adulti: i circuiti neuronali responsabili dell’appagamento e del piacere sono ipersensibili agli eventi in cui è implicato un rischio, ma anche la possibilità di superarlo, per il feedback positivo verso la ricompensa inattesa (ciò spiega la predisposizione alla ricerca di stimoli estremi); c’è poi un fisiologico ritardo di maturazione delle aree cerebrali di controllo e di giudizio (“controller”), deputate al “decision making” e al discernimento di quali bisogni assecondare (corteccia frontale e la cingolata anteriore), che si sviluppano verso i 20-25 anni, a vantaggio delle aree cerebrali del “driver”, che regolano i bisogni fisici e sono responsabili degli impulsi emotivi (regioni sottocorticali, rappresentate dal sistema limbico, a sviluppo verso i 14-15 anni). Da ciò la frequenza dell’emergere in questa fascia di età di disturbi psicosomatici o psichiatrici, disturbi del comportamento alimentare, dipendenza da internet e video-giochi, bullismo, violenza, abuso di alcol e sostanze, promiscuità sessuale. Il ruolo dell’asse microbiota-gut-brain in tali processi mentali è oggetto di interessanti speculazioni.
I Fattori che influenzano il microbiota
Una grande sfida è identificare la tipologia di microbi che caratterizza il pattern intestinale in condizioni fisiologiche e le sue modificazioni in rapporto agli eventi esterni. Almeno il 60-80% dei batteri umani non è coltivabile su piastra; la loro tipizzazione si avvale delle tecnologie molecolari “meta-omiche” che analizzano il DNA (metagenomica), l’RNA prodotto della trascrizione del DNA (metatrascrittomica), le proteine tradotte dal DNA attraverso l’RNA (metaproteomica), i metaboliti all’interno di un organismo o di un ecosistema (metabolomica), il profilo lipidico (metalipidomica) e le interazioni cellulari carboidrati-proteine (metaglicomica). Sono state identificate circa 2.000 specie differenti, appartenenti a 25 phyla, di cui 4 principali: 65% Firmicutes (Lactobacillus, Clostridium, Enterococcus), 25% Bacteroides, circa 10% Proteobacteria (Enterobacteriaceae, Escherichia coli) e Actinobacteria (Bifidobatteri), ma questi ultimi rappresentano l’85% nel neonato. Di tutte le specie, alcune sono puri commensali, ad es. Acinetobacter calcoaceticus, Enterococcus faecalis, Staphylococcus faecium, Streptococcus salivarius thermophilus; altre sono utilissime (probiotici), come i Lactobacilli, il Bacteroides thetaiotaomicron, i Bifidobatteri; altre infine sono innocue in eubiosi, ma possono diventare nocive in talune circostanze (patobionti), come il Clostridium difficile, Bacteroides fragilis, Enterococcus faecium, Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Ruminococcus, Candida albicans.
La composizione del microbiota intestinale dipende da fattori genetici dell’ospite (2%) e ambientali (98%). Tra questi ultimi, nel neonato incidono i fattori materni e peri-natali: caratteristiche etniche, genetiche, biologiche della madre, indice di massa corporea e incremento ponderale durante la gravidanza, infezioni in gravidanza, allergia materna, età gestazionale, stile e abitudini di vita, stress psico-fisico, uso di alcolici o fumo, antibiotico-terapia in epoca perinatale, modalità del parto, sede del parto (nosocomiale o domiciliare), contatto precoce pelle-a-pelle tra madre e neonato. Nelle epoche successive, incidono:
a) alimentazione: tipo di allattamento (negli allattati al seno maggiore quantità di Bifidobatteri, mentre in alimentati artificialmente prevalenza di E. coli, Clostridium difficile, Bacteroides fragilis), modalità di allattamento al seno: diretto al capezzolo o indiretto (para-capezzoli, tiralatte), tasso di aggiunta di ferro nel latte formula, composizione e timing dello svezzamento, dieta successiva;
b) fattori ambientali: igiene, inquinamento atmosferico, contatto con animali, fumo, farmaci (antibiotici, inibitori di pompa protonica, cortisonici, contraccettivi orali, ansiolitici, antidepressivi, antistaminici, oppioidi, statine), fumo, alcol, stress, infezioni intestinali, intolleranze/allergie alimentari, interventi chirurgici. Alcuni Autori hanno definito una correlazione tra enterotipo (profilo del microbiota) e regime alimentare: la prevalenza di Bacteroides denuncia una dieta ricca di grassi e di proteine animali mentre abbondanza di Prevotella è caratteristica di diete a base di carboidrati. La dieta di tipo occidentale, ricca di calorie, ad alto contenuto di carboidrati raffinati, grassi saturi, carni rosse, povera di vegetali, frutta e pesce, comporta una ridotta diversità del microbiota e una diminuzione dei Bifidobatteri e Lattobacilli e un aumento di Proteobatteri, profilo associato a effetti pro-infiammatori. Viceversa, una dieta di stile mediterraneo (ricca di frutta, vegetali e cereali integrali e povera di zuccheri, alcol e grassi) aumenta nel colon ricchezza, diversità e presenza di batteri benefici, con proprietà antinfiammatorie.
Da studi sulle associazioni tra singoli alimenti e loro componenti (macro e micro-nutrienti) o interi modelli nutrizionali (es. vegetariano/ vegano, gluten-free, chetogenico, low-carb, low fodmap, western-type, mediterraneo) e la composizione della flora intestinale, emerge la correlazione tra presenza di microbi probiotici e diete a base di cereali integrali, verdure, legumi, pesce, frutta fresca e a guscio, yogurt e prodotti con latte fermentato, e viceversa tra enterotipo meno benefico e assunzione di carne rossa e trasformata, zucchero raffinato, grassi, cibi pronti, dolci.
Una dieta ricca di fibre produce nell’intestino una popolazione di microbi più ricca e varia; sono più vantaggiose le fibre fermentabili e c’è differenza anche in base alla varietà di vegetali introdotti. La dieta influenzerebbe anche la risposta dei batteri intestinali agli antibiotici. In uno studio sui topi trattati con diversi antibiotici, monitorando i cambiamenti di composizione dei batteri nell’intestino a seconda dell’alimentazione, si è trovato che in animali trattati con amoxicillina e supplementati con glucosio, la specie benefica Bacteroides thetaiotaomicron è risultata preservata. Anche il grado di cottura dei cibi influenza la composizione del microbiota intestinale: studi effettuati sia sul modello murino che su quello umano hanno mostrato che il cibo cotto consente di assorbire più calorie nell’intestino tenue, lasciandone meno per i microbi che si trovano nel colon; viceversa, molti cibi crudi contengono composti antimicrobici che possono alterare la flora.
Il confronto tra il microbioma di reperti organici degli uomini primitivi, quello delle tribù attuali (es. della Tanzania e del Ghana) e degli occidentali mostra che lo sviluppo della civiltà ha portato a un sostanziale impoverimento del microbiota intestinale: urbanizzazione, allontanamento da terreni agricoli e bestiame, dieta ricca di grassi e povera di fibre, stile di vita sedentario, maggiore igiene, abuso di antibiotici, hanno determinato estinzione di numerose specie batteriche. Un microbiota intestinale diversificato è un indicatore di intestino sano e benessere dell’organismo. La diversità del microbiota attiene alla presenza di diversi tipi di microrganismi che producono migliaia di composti e coesistono armoniosamente nell’habitat dell’intestino ospite. Il microbiota intestinale delle persone con malattie non trasmissibili (es. malattie cardiovascolari, tumori, malattie respiratorie croniche, diabete), degli obesi e degli anziani è scarsamente diversificato. La ridotta varietà del microbiota associata al declino della biodiversità agricola e alimentare dell’epoca attuale potrebbe rappresentare il filo patogenetico con l’aumento di malattie a base infiammatoria. Allo stato attuale delle conoscenze non siamo in grado di identificare la composizione di un microbiota sano, ma possiamo definirlo come un microbiota “resiliente”, ossia che, in seguito a un insulto ambientale, quale dieta malsana, farmaci o infezioni, è in grado di recuperare lo stato preesistente.
Disbiosi e patologia umana
Una persistente alterazione dell’equilbrio del microbiota (disbiosi) comporta danno delle giunzioni serrate epiteliali e quindi perdita di integrità e aumento di permeabilità della mucosa intestinale, passaggio indiscriminato di sostanze tossiche, allergeni, fattori microbici (lipopolisaccaridi prodotti dai batteri Gram negativi e acidi lipoteicoici prodotti dai Gram positivi) nel torrente circolatorio, rottura della tolleranza orale, modificazioni tissutali, attivazione di path-way infiammatori locali. Queste condizioni generano uno stato di flogosi minima persistente distrettuale cui consegue, attraverso il rilascio di citochine pro-infiammatorie (IL-1β, IL-6, TNF-α), espansione del processo a livello sistemico con alterazione dei sistemi di omeostasi immunitaria e metabolica, generando la flogosi sistemica low-grade, responsabile tra l’altro di resistenza all’insulina, stimolo all’adipogenesi, sviluppo di autoimmunità, cancerogenesi (la cosiddetta “infezione metabolica”). Oggi il microbiota intestinale è concepito come nucleo del benessere per l’organismo, capace di condizionare con relazione causa-effetto stato di salute, peso corporeo, parametri metabolici, personalità, insorgenza di patologie sia del tratto gastrointestinale (dai sintomi di dispepsia alla sindrome del colon irritabile, alle malattie infiammatorie croniche dell’intestino, al cancro del colon) sia di altri organi e distretti. Il microbiota intestinale potrebbe addirittura rendere trasmissibili da un individuo all’altro malattie non infettive come obesità, malattie cardiache e Alzheimer, come dimostrato in modelli murini. Addirittura la durata stessa della vita sarebbe legata alla qualità del proprio microbiota intestinale.
Ampi studi di popolazione hanno individuato che la longevità risiede in due fattori: una genetica favorevole, che inciderebbe per il 10%, e lo stile di vita. I fattori ambientali che intervengono sulla longevità esercitano il loro determinismo in età pediatrica e adolescenziale, anche attraverso la mediazione della flora intestinale. In individui ultra-centenari (105-110 anni), si è dimostrata la persistenza del “core microbiota”, costituito principalmente da famiglie come Ruminococcaceae, Lachnospiraceae, Bacteroidaceae e Christensenellaceae o specie come Bifidobacterium e Akkermansia, associate a un buono stato di salute e produttrici di molecole estremamente importanti per l’organismo come gli acidi grassi a catena corta. Il microbiota interviene anche nella modulazione della crescita e dello sviluppo.
La crescita di un bambino e un adolescente, fino all’acquisizione dei caratteri dell’età adulta, con il pieno raggiungimento del proprio potenziale somatico, è il risultato dell’interazione di fattori genetici, ormonali, nutrizionali e ambientali. Si stanno accumulando prove di un legame tra scarso accrescimento in età evolutiva e alterata composizione del microbiota intestinale e del metaboloma. Il microbiota intestinale interferirebbe in particolare con l’asse GH/IGF1. In modelli murini con deficit di GH sono stati trovati livelli significativamente ridotti di Proteobacteria, Campylobacteriota, Actinobacteria, ma la varietà del microbiota migliorava dopo la somministrazione di GH. Anche la funzione metabolica del microbiota misurata come produzione di acetato, butirrato, eme B e biosintesi dei folati è risultata influenzata dai livelli di GH (35). Uno dei campi in cui si stanno accumulando più dati è il rapporto tra microbiota intestinale e obesità.
L’obesità
è una malattia cronica multifattoriale in cui intervengono in maniera articolata e complessa fattori genetici, metabolici, neuro-immuno-endocrini, psicologici-comportamentali, socio-culturali e ambientali. L’elemento di collegamento tra fattori esterni e fattori intrinseci all’individuo nella fisiopatologia multifattoriale dell’obesità potrebbe risiedere nella qualità del microbiota intestinale, che rende ragione di come mai individui con uguale dieta possano assimilare gli alimenti con diversa efficienza. In numerosi studi in bambini, adolescenti e adulti il peso eccessivo è associato a un profilo alterato del microbiota intestinale. Diversi sono i meccanismi postulati alla base della relazione tra microbiota e obesità. Un primo meccanismo è che il microbiota di individui obesi promuove l’estrazione di calorie addizionali dalla dieta, come emerge da studi condotti su modelli murini. In particolare i Firmicutes posseggono degli enzimi (idrolasi) capaci di metabolizzare intensivamente i substrati alimentari fino a zuccheri semplici facilmente assorbibili. Importante sarebbe poi il ruolo degli Endocannabinoidi, mediatori cerebrali pleiotropici che regolano tra l’altro l’assunzione di cibo in risposta al digiuno. Quando si crea una condizione di disbiosi, si ha eccesso di produzione di acidi grassi di derivazione batterica, che, essendo strutturalmente simili agli Endocannabinoidi, si legano ai loro recettori e ne stimolano l’attività, favorendo fame e incremento di peso. Un altro meccanismo attiene al rapporto tra disbiosi intestinale e flogosi sistemica che è un fattore favorente l’obesità. In condizioni di disbiosi si è anche trovato nell’epitelio intestinale ridotta espressione dell’angiopoietin-like protein 4 (ANGPTL4 o FIAF, fasting-induced adipose factor), che svolge funzioni anti-obesità come ridurre l’uptake dei trigliceridi e il loro accumulo in vari tessuti, oltre che indurre lipolisi nel tessuto adiposo. Anche gli SCFA (acidi grassi a catena corta), prodotti dalla flora sana, svolgono funzioni di mediatori e modulatori metabolici con attività anti-obesità. I batteri intestinali convertono poi gli acidi biliari primari, l’acido colico (CA) e l’acido chenodesossicolico (CDCA), in secondari e terziari, che sono importanti, oltre che per la funzione digestiva, come molecole di segnalazione per modulare il comportamento alimentare e controllare l’omeostasi del glucosio, il metabolismo dei lipidi e il dispendio energetico. Il microbiota intestinale promuove inoltre il rilascio di alcuni ormoni che controllano la peristalsi intestinale, come il Peptide YY (PYY), la cui carenza, alterando la velocità di transito, può influenzare la quantità di energia ricavata dai nutrienti. Il microbiota stimola infine l’espressione dei geni per i recettori della famiglia NLR, inibitori della risposta immunitaria e dell’infiammazione, di cui il più studiato è NLRP12. Il confronto tra tessuti adiposi isolati da individui sani e obesi ha mostrato un’espressione di NLRP12 significativamente ridotta in questi ultimi.
La composizione del microbiota che determina il fenotipo obeso si caratterizza per due condizioni: povertà di specie e specifico profilo batterico. Uno studio che ha analizzato il microbiota intestinale di persone obese e di non obesi attraverso il sequenziamento del DNA ha rilevato significativa prevalenza di bassa diversità di batteri intestinali nella popolazione degli obesi. Studi effettuati sia nel topo che nell’uomo hanno riscontrato nei soggetti obesi una significativa riduzione dei batteri appartenenti alla famiglia dei Bacteroidetes e un parallelo aumento dei batteri della famiglia dei Firmicutes, dei Proteobacteria (Enterobacteriaceae) e dei batteri produttori di metano del genere Archea. Nell’uomo, l’abbondanza relativa di Firmicutes si riduce e quella di Bacteroidetes aumenta in seguito alla perdita di peso. I generi la cui abbondanza è stata più associata a obesità sono Prevotella, Clostridium, Eubacterium, Roseburia generi e Faecalibacterium prausnitzii, così come la minore abbondanza del genere Bifidobacterium. Ci sarebbe un rapporto di causa-effetto: introducendo in animali axenici (senza microbiota) il microbiota di topi obesi e di topi magri si ottiene il peso dei topi donatori; anche utilizzando microbi umani, i topi che ricevono il microbiota dei pazienti obesi aumentano maggiormente la loro massa grassa rispetto a topi in cui si trapianta il microbiota dei pazienti magri. I batteri implicati nell’obesità sono funzionalmente quelli collegati a metabolismo e digestione dei substrati. I due generi batterici più associati invece a fenotipi “magri” sono Christensenella e Akkermansia muciniphila mucina-degradante, quest’ultimo considerato indice di un microbiota in buona salute e di una parete intestinale sana; si trova in debole quantità nei soggetti in sovrappeso, obesi, con diabete di tipo 2 e malattie infiammatorie dell’intestino; viceversa aumenta in caso di digiuno. Negli adolescenti obesi è stata riscontrata la presenza di specifici microbi marcatori, diversi rispetto ai loro coetanei normopeso e agli adulti obesi, quali il Faecalibacterium prausnitzii e l’Actinomyces, e la totale mancanza di altri generi quali Parabacteroides, Rikenellaceae, Bacteroides caccae, Barnesiellaceae e Oscillospira.
Anche le funzioni metaboliche sono differenti: negli adolescenti obesi aumentano i metaboliti coinvolti nella sintesi degli acidi biliari primari e degli steroidi e nella gluconeogenesi. Studi longitudinali suggeriscono che tali alterazioni precedano lo sviluppo dell’obesità, essendo rilevabili fin dalle prime settimane o mesi di vita in bambini che saranno obesi. La prevalenza di Bifidobatteri, protagonisti dell’ecosistema intestinale in lattanti nati da parto vaginale e allattati al seno, sembra associata a un minor rischio di sovrappeso, mentre un microbiota “obesogenico” nelle prime epoche della vita prevede la carenza di batteri del genere Bifidobterium, Desulfovibrio e Akkermansia e una prevalenza di Bacteroides fragilis, Staphylococcus aureus ed Enterobacteriaceae. È stato ipotizzato un trasferimento verticale dell’eredità microbica da madri obese alla loro progenie. Dal confronto della composizione del microbiota fecale in 70 bambini e adolescenti di età compresa tra i 4 e i 15 anni, normopeso, a distanza di 4 anni, si è trovato che i bambini che nell’arco del periodo di osservazione avevano sviluppato sovrappeso/obesità avevano particolari configurazioni del microbiota, a bassa biodiversità e con maggior abbondanza di microrganismi pro-infiammatori, già a partire dal primo campionamento, quando il bambino era ancora normopeso. All’obesità infantile si associa anche aumentato rischio di steatosi epatica: in bambini e adolescenti con obesità e fegato grasso è stato riscontrato un microbiota intestinale meno diversificato, inoltre è stato tracciato un profilo batterico/metabolico nella statosi semplice, caratterizzato da una diminuzione del genere microbico Oscillospira e all’aumento di una specifica molecola (2-butanone), e nella steatoepatite, identificato dall’elevato numero dei generi microbici Ruminococcus e Dorea. Per la loro interferenza sul microbiota, anche gli antibiotici potrebbero avere un impatto sul rischio di obesità infantile. Bambini esposti ripetutamente agli antibiotici entro i 48 mesi di età hanno una maggiore probabilità di essere obesi all’età di 4 anni: i valori medi dell’indice di massa corporea per età correlano significativamente con il numero di erogazioni di antibiotici e con la somministrazione nel primo anno di vita. Bambini nati da donne normopeso ed esposti durante i primi 6 mesi di vita ad antibiotici presentano aumentato rischio di sovrappeso a 7 anni. La maggiore vulnerabilità sull’indice di massa corporea si avrebbe con l’impiego di antibiotici nel primo semestre di vita. L’esercizio fisico modifica la composizione del microbiota intestinale e il suo profilo metabolico, facendo prevalere ceppi produttori di acidi grassi a catena corta, con un effetto trofico e antiinfiammatorio; viceversa un determinato tipo di microbiota può influenzare migliori attitudini sportive. Trapiantando il microbiota di due gruppi di animali, uno sedentario e l’altro allenato, in ratti germ-free, a distanza di 5 settimane i trapiantati da donatori allenati presentavano un maggior numero di batteri in grado di produrre butirrato, un miglior profilo metabolico, una minor massa corporea e un effetto protettivo contro la colite chimica. Nell’uomo, sottoponendo a 6 settimane di allenamento controllato 18 soggetti magri e 14 soggetti obesi, tutti in precedenza con abitudini sedentarie, e a successive 6 settimane di vita sedentaria, si è trovato, dopo le 6 settimane di allenamento, indipendentemente dalla dieta, aumento delle concentrazioni fecali di butirrato, nei soggetti magri, ma non in quelli obesi. Tuttavia, le modificazioni indotte dall’esercizio svanivano del tutto, una volta tornati a vita sedentaria. L’introduzione nei ratti di batteri intestinali del genere Veillonella, che non si trovano nelle persone sedentarie, e sono attivi nel metabolizzare l’acido lattico prodotto dall’attività fisica, convertendolo in propionato, ha mostrato marcato aumento della capacità di corsa. La possibilità di contrastare la sedentarietà anche attraverso la modulazione del microbiota è estremamente interessante dal momento che i dati, nazionali e internazionali, confermano la crescita tra bambini e adolescenti del comportamento sedentario, con privilegio delle ore passate alla TV, ai videogiochi e al computer su quelle destinate al gioco o allo sport, e conseguente crescita di rischi di obesità e malattie cardiovascolari. Sta iniziando sempre più a emergere il coinvolgimento dell’interazione microbiota-intestino-SNC nella fisiopatologia di molte condizioni neuropsichiatriche quali ansia, depressione, disturbi dello spettro autistico, ADHD, sclerosi multipla, Alzheimer, Parkinson, disturbi dell’umore, dell’affettività, delle performance cognitive, emicrania, disturbi alimentari. Nei topi, il trapianto di microbiota intestinale da un animale depresso a uno sano gli provoca sintomi di depressione. Nell’uomo, carenza di ceppi batterici produttori di butirrato quali Faecalibacterium e Coprococcus, o di Dialister, o abbondanza di Bacteroides, sono risultati correlati con la depressione. Le ricerche sono arrivate a creare un catalogo dei batteri intestinali umani a potenziale neuroattivo, in base alle loro caratteristiche metaboliche: i batteri in grado di sintetizzare l’acido 3,4-diidrossifenilacetico (DOPAC, un metabolita della dopamina) correlano con la qualità di salute mentale, mentre scarsa produzione di acido gamma-aminobutirrico correla con la depressione, oltre che con le malattie infiammatorie intestinali.
Il profilo batterico intestinale mostra differenze significative nei soggetti con depressione maggiore rispetto ai soggetti sani, anche quando sono in fase eutimica; si sono trovate inoltre differenze nel microbiota tra pazienti che rispondono al trattamento con antidepressivi e non respondono. Una dieta “psicobiotica” (con cibi prebiotici, come frutta, verdura, cereali integrali, legumi, cibi fermentati) ha altresì dimostrato in una popolazione sana diminuzioni significative nei punteggi sulla scala dello stress percepito e sui test per la misurazione della depressione rispetto ai controlli Il microbiota intestinale sembra coinvolto anche nella fisiopatologia dei disturbi del comportamento alimentare, in virtù della sua capacità di influenzare l’appetito, i meccanismi di regolazione della sazietà, il comportamento alimentare. In condizioni di disbiosi possono essere alterati i meccanismi di fame e sazietà: carenza di Bifidobacterium e Lactobacillus e prevalenza di Bacteroides e Prevotella sarebbero associati a riduzione di leptina, che induce sazietà, e aumento dell’ormone della fame grelina e del neuropeptide oressina che stimola eccitazione, veglia e appetito. Inoltre è possibile un effetto antagonista nei confronti dell’ormone alfa-melanocita-stimolante (α-MSH), che svolge effetti anoressizzanti, sia perché alcuni antigeni microbici inoltre possono innescare la produzione di autoanticorpi che lo bloccano, sia in quanto proteine microbiche, es. la C1pB, avendo una struttura analoga, interagiscono con suoi i recettori cellulari. Nell’anoressia nervosa si è trovato una varietà limitata di specie batteriche e un’abbondanza inferiore di batteri appartenenti alla famiglia Firmicutes e ai generi Streptococcus e Clostridium, una crescita eccessiva di alcune famiglie come Proteobacteria ed Enterobacteriaceae e del genere Methanobrevibacter smithii; a livello metabolico, una carenza di acidi grassi a catena corta (SCFA), che in altri studi correla con ansia, e un elevato contenuto di acidi grassi a catena ramificata (BCFAs), che sorprendentemente permangono anche in fase di remissione.
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